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  • 國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)
  • 作者: 發表時間: 2018/2/28 10:08:19 浏覽次數: 8202次
  • 一、背景
    近年來,藥物研發日益趨于全球化,用于藥品注冊的國際多中心藥物臨床試驗,已經從人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)區域拓展到非ICH區域。藥物全球同步研發,是一種共享資源的開發模式,可以減少不必要的重複臨床試驗,縮短區域或國家間藥品上市延遲,提高患者獲得新藥的可及性。境內申辦者爲融入國際市場,也越來越關注全球同步研發。
    申辦者要根據早期研究數據、種族敏感性分析和不同監管機構的要求,確定在全球不同區域間應采用的臨床試驗方式。如果多個區域的多個中心按照同一臨床試驗方案同時開展臨床試驗,則該臨床試驗爲多區域臨床試驗。出于科學和安全性等方面的考量,申辦者也可以在某區域內不同國家的多個中心按照同一臨床試驗方案同時開展區域性臨床試驗。上述兩種形式的臨床試驗均屬于國際多中心藥物臨床試驗。
    國際多中心藥物臨床試驗數據用于在我國進行藥品注冊申請的,應符合《藥品注冊管理辦法》有關臨床試驗的規定。但國際多中心藥物臨床試驗在我國的申請、實施及管理, 還需進一步加強指導和規範。
    二、目的與範圍
    本指南用于指導國際多中心藥物臨床試驗在我國的申請、實施及管理。
    建議申辦者優先評估在我國臨床需求未被滿足的疾病領域開展國際多中心藥物臨床試驗;早期評估在我國開展全球關鍵性研究和區域性研究的可行性;考慮在我國開展關鍵性臨床試驗和針對我國患者人群的區域性臨床試驗。
    鼓勵我國申辦者開展國際多中心藥物臨床試驗,以加速我國藥物研發的國際化進程,充分發揮我國研究者在國際多中心藥物臨床試驗中的作用,提高我國藥物研發和藥物治療的整體水平。
    三、總體要求
    國際多中心藥物臨床試驗數據用于在我國申報藥品注冊的,至少需涉及包括我國在內的兩個國家,並應參照本指南的要求。申辦者在我國計劃和實施國際多中心藥物臨床試驗時,應遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》等相關法律法規和規定,執行我國《藥物臨床試驗質量管理規範》(GCP),並參照ICH-GCP等國際通行原則;應同時滿足相應國家的法律法規要求。要綜合考慮以下因素:
    (一)國際多中心藥物臨床試驗的基本條件
    申辦者要事先明確我國在全球整體臨床開發計劃中的位置,在與全球開發保持協同的同時,推進在我國的新藥研發。申辦者在提交國際多中心藥物臨床試驗申請時,要同時提交包括向制藥發達國家(如ICH成員國家)監管機構提交的申報資料,包括完整的臨床試驗方案(含臨床試驗方案編號)和支持性數據。
    國際多中心藥物臨床試驗,應在全球各研究中心采用同一臨床試驗方案,並對研究人員進行統一的培訓,包括臨床試驗方案、標准操作規程、試驗用記錄表格、計算機使用等內容,並對各類定義進行明確解釋和翻譯,統一診斷、療效和安全性評價指標,確保研究人員對臨床試驗方案的理解和相關指標評價的一致性,減少各中心之間和研究人員之間操作和評價上的差異。在大規模的國際多中心藥物臨床試驗中,通常要考慮設立獨立數據監察委員會和對關鍵指標的終點判定委員會。
    (二)國際多中心藥物臨床試驗策略選擇
    制定全球研發計劃時,需針對各國家和地區的疾病流行病學、醫療實踐等情況開展相關研究,明確上述與藥物治療評價密切相關的因素在各國家或地區之間的差異,在研發早期應針對藥物在人體內的吸收、分布、代謝、排泄情況,以及人體對藥物的反應和耐受情況,確定後期研發策略,即開展全球同步研發或區域性同步研發,還是針對不同國家和地區分別選擇不同的研發策略。
    (三)國際多中心藥物臨床試驗數據用于藥品注冊申請的要求
    國際多中心藥物臨床試驗數據用于支持在我國的藥品注冊申請時,一是需要對全球的臨床試驗數據進行整體評價後,再針對亞洲和我國的臨床試驗數據進一步進行趨勢性分析。在對我國的臨床試驗數據進行分析時,需考慮入組患者的情況是否與我國醫療實踐中患者整體情況一致,即研究人群的特征是否具有代表性;二是需要關注我國受試者樣本量是否足夠用于評價和推論該試驗藥物在我國患者中的安全性和有效性,滿足統計學以及相關法規要求;三是參與國際多中心藥物臨床試驗的境內和境外研究中心,均應接受我國藥品監管部門組織的相關現場核查。
    四、科學性方面的考慮
    在設計國際多中心藥物臨床試驗時,需要更多考慮到由于國家、地區和人群的不同所帶來的在疾病、醫療及文化、社會環境等諸多因素的不同,從而可能導致國家、地區或中心之間的差異,進而對臨床試驗結果准確性和可靠性的産生影響。
    (一)疾病流行病學情況
    疾病的流行病學特征是藥物研發中需要首先考慮的問題,對制定藥物整體研發策略有著十分重要的指導意義。主要的考慮因素包括:發病率/患病率、病因、危險因素、預後情況等。
    發病率/患病率:不同的發病率和患病率主要會影響對所在國家臨床需求重要性的判斷以及進行臨床試驗入組受試者難易程度的分析。對于發病率不同的疾病,其藥物安全、有效性評價,包括終點指標的評價原則,以及風險/收益的權衡,可能會有所不同。因此,對于同一臨床試驗結果,不同國家和地區的監管機構可能做出不同的審批結論。
    病因和危險因素:對同一疾病,流行病學研究發現的病因不同,危險因素不同,可能導致藥物安全有效性結果不同。藥物研究和評價中,要針對可能導致有效性不同的因素制定研發策略和設計臨床試驗方案。例如某些疾病可以按疾病類型選擇不同地域的患者,而某些疾病則需要根據病原生物學、細胞學或分子生物學等特點進行人群分類,避免將異質性(Heterogeneity)患者入組同一國際多中心藥物臨床試驗,導致對結果的影響或者無法代表相應區域患者人群的實際情況。
    預後情況:若不同國家或地區同一疾病的轉歸和預後情況不同,則可能影響藥物臨床試驗療效評價。因此,完整的流行病學資料非常重要,至少需要對可能影響預後的主要因素有一定程度的了解。缺乏系統完善的流行病學資料將爲各國家或地區間差異比較和研究帶來困難。必要時要首先進行相關研究(包括文獻複習和分析),獲得基礎數據,再開展系統的臨床試驗。
    (二)醫療實踐差異情況
    目前,醫療領域的全球交流已十分廣泛,並根據循證醫學的證據制定了全球或各國家和地區的診療指南。針對一些疾病,各國診療指南推薦了比較相似的治療方案,甚至在全球範圍內采納完全相同的診療指南。但由于疾病的差異、醫療實踐和資源的不同,還有相當多的疾病治療領域中,各個國家制定了不同的指南,在疾病診斷方法、診斷標准、治療方案等方面存在一定的差異。
    在設計國際多中心藥物臨床試驗方案時,要有主要參加區域或國家的專家成員參加,並應高度關注各國醫療實踐差異帶來的診斷標准、治療原則、對照藥選擇等方面的不同,並充分考慮這些不同對臨床試驗方案設計和實施可能帶來的影響,保證臨床試驗的科學性、可操作性和可解釋性。
    (三)藥物代謝方面的差異
    現有研究結果顯示,部分藥物在不同地區人群之間的藥代動力學方面表現出顯著性差異,甚至在同一地區人群中也存在一定的差異。
    影響藥物在體內過程的因素,除明確的內因外,還有諸多外因,如不同藥物之間的相互作用(各國批准藥品不同、指南推薦藥物不同、醫生用藥習慣不同等)、飲食的影響、文化和生活習慣等,均可能對藥物有效性和安全性産生影響。作爲全球研發策略的一部分,申辦者在設計國際多中心藥物臨床試驗方案時,要充分考慮潛在的可能導致藥物代謝方面差異的種族和其他內外因素。
    (四)劑量的選擇
    劑量選擇的合理性是開展國際多中心藥物臨床試驗的關鍵內容之一。上述提及的內因或外因,均可能對不同國家和地區最佳劑量選擇帶來影響。除種族差異引起的對藥物代謝的影響外,醫療實踐的差異,包括各國治療指南的差異,帶來的影響也應加以關注。由于各國或地區治療策略不同,可能導致臨床試驗設計中劑量選擇的差異化。另外,擬定劑量也應關注不同種族患者的耐受性等因素。
    (五)對照藥的選擇
    國際多中心藥物臨床試驗要對擬用的對照藥物進行充分論證,關注其在相應國家和地區已獲得批准的適應症、可及性及其使用情況等。此外,在診療指南不同的情況下,作爲金標准的治療藥物如果不同,對照藥確定的依據需要進行論證。使用安慰劑時,應充分考慮不同國家和地區倫理委員會審批原則和標准的差異。
    (六)有效性評價指標
    對關鍵性國際多中心藥物臨床試驗,建議根據需要設立統一的主要研究指標的終點判定委員會,對主要療效指標進行統一、獨立的評價;建立中心實驗室,對重要實驗室指標進行統一檢測,保證研究結果的客觀一致性。與語言、文化相關的量表應用,要謹慎考慮,要在不同中心涉及的國家和地區進行量表效度和信度的驗證,確保評價工具的科學性和可靠性。
    (七)樣本量的考慮
    由于法規體系不同,各國家和地區對注冊申報的臨床試驗病例數要求可能不同。應在與各國家和地區法規不沖突的條件下,滿足不同國家和中心合理的樣本量分配,並提供相應的科學和法規層面的確定依據。進行臨床試驗設計時,除總體必須符合統計學要求,還應滿足亞組評價的需要,充分考慮疾病的流行病學特征、樣本選取的代表性等多個相關因素,確定各國家和地區之間的病例數分配。
    (八)統計學方面的其他考慮
    國際多中心藥物臨床試驗,要事先建立評價亞組結果與整體結果是否具有趨勢一致性的統計方法,尤其對于重要的指標(主要療效指標和重要的次要療效指標)應進行亞組間比較,分析差異趨勢。
    對于總體臨床試驗人群中出現的安全性信息,應對相關因素進行分析,並在各亞組中尋找相關因素。應進行亞組(國家或地區)間一致性檢驗,發現差異時應進行分析和處理,明確差異來源、重要程度以及可接受性。
    (九)不良事件/反應的收集和評價
    按方案規定的統一要求和原則,進行不良事件/反應的收集和評價。申辦者要按ICH指南以及各有關國家和地區的要求,建立良好的溝通機制,定期向各臨床試驗中心及其所屬的監管機構報送安全性相關信息,並保留通信記錄。涉及重要的安全性事件或有效性問題,包括獨立數據監察委員會、倫理委員會、監管機構等作出的決定,申辦者應及時報告和通報。
    (十)其他考慮
    1.獨立數據監察委員會(IDMC)
    針對樣本量相對較大、研究時間相對較長,特別是由臨床事件驅動的關鍵性臨床試驗,需設立獨立數據監察委員會,建立明確的工作機制和程序。對中國患者所占比例超過20%的研究,建議將中國專家納入全球核心的獨立數據監察委員會。
    2.獨立的終點判定委員會(EAC)
    對于人爲因素可能對研究結果的判定産生影響的情形,如影像學評價結果作爲主要評價終點的關鍵性國際多中心藥物臨床試驗,需設立統一的主要研究指標的終點判定委員會,統一進行主要研究指標的獨立評價和判定。對中國患者所占比例超過20%的研究,建議將中國專家納入到臨床試驗方案的設計與討論。
    五、規範性方面的考慮
    國際多中心藥物臨床試驗要遵守國際通行的GCP原則及倫理要求,申辦者應保證臨床試驗結果真實可靠,研究者應具備承擔該項臨床試驗的資質與能力,倫理委員會應對試驗進行審查及跟蹤審查,保護受試者的權益、福利並保障其安全。
    (一)申辦者應按臨床試驗所在國家和地區關于臨床試驗申請的法規要求,在臨床試驗開始前按要求獲取所在國家和地區藥品監管機構的批准或進行備案,並在國家食品藥品監督管理總局藥物臨床試驗信息平台(網址:http://www.chinadrugtrials.org.cn/)進行登記和信息公示。登記信息應包括境內外的全部主要研究者、臨床試驗機構等信息。
    (二)申辦者應保證在獲得倫理委員會的審查批准後才開始臨床試驗的實施。國際多中心藥物臨床試驗可根據需要建立倫理委員會協作審查的工作程序,並符合相關要求。臨床試驗所在地的倫理委員會應充分考慮申請條件、臨床試驗機構與研究者的資質、社會禁忌、宗教習俗等方面的因素,保證受試者的入選、排除、隱私與個人信息保護等符合倫理要求,並避免出現不同國家和地區間的雙重標准。
    (三)申辦者應將臨床試驗用文件翻譯成符合當地語言習慣的文字,並對翻譯的准確性進行驗證。受試者使用的知情同意書、受試者日記等文件,必須使用當地的文字,內容應完整易懂。臨床試驗方案中要明確規定輸入病例報告表的文字。如需要翻譯收集的臨床試驗數據(如受試者日記、病例報告表填寫內容),要明確負責翻譯部門和翻譯時間。
    (四)研究者在臨床試驗開始前,應獲取受試者的知情同意。知情同意書的內容以及知情同意的過程應符合GCP的要求,涉及試驗藥物的重要資料應及時更新。對不同國家或地區在執行知情同意過程中的重要區別,要在注冊申報資料中予以說明。對未成年人等特殊受試群體執行知情同意,除符合GCP原則外,還應遵守各國關于未成年人保護等的相關法規要求。
    (五)申辦者和研究者要按照國際通行的GCP原則和倫理委員會的要求,向倫理委員會遞交國際多中心臨床試驗進展情況,包括但不限于入組情況、獨立數據監察委員會的重要決定(如適用)以及本國與其他國家和地區的安全性信息等,便于其掌握試驗的整體情況,進行跟蹤審查,保護受試者安全和權益。
    (六)申辦者應遵守所在國家和地區對于臨床試驗保險或其他保障措施的法規要求,保證受試者得到及時治療和足額賠償。對由境外保險公司所提供的保險,申辦者要保證我國境內受試者可有效足額索賠,優先保障受試者權益。
    (七)臨床試驗用藥品的標簽內容應完整,並符合所在國家或地區的要求,保證藥品的可識別、可追溯和正確使用。標簽內容包括臨床試驗信息和臨床試驗用藥品信息。
    臨床試驗信息包括:申辦者名稱、臨床試驗編號、藥物編號(設盲臨床試驗)、用法用量(或另提供受試者使用說明),並注明“臨床試驗專用”等。
    臨床試驗用藥品信息包括:劑型、給藥方式、規格、批號、保存條件和有效期等。
    (八)生物樣本的留樣和結果使用應該與臨床試驗方案中規定的一致。如果用于其他用途,應通過倫理委員會的審查並另外獲取知情同意。生物樣本的保存和運輸應符合所在國家和地區相關法規要求,申辦者要事先評估跨國家或地區的生物樣本轉運的合法性和可行性等。
    (九)國際多中心藥物臨床試驗需采用統一的數據處理中心,進行數據的查詢、核對、儲存和分析。主要療效和重要的安全性評價指標爲實驗室評價指標時,建議建立中心實驗室進行統一檢測。實驗室應具備相應臨床檢驗資質。設立區域性中心實驗室的,應定期進行實驗室間質控一致性驗證,保證實驗結果的一致性和可靠性。
    (十)申辦者應統一不良事件(AE)的收集和評價方式,使用統一的術語表(如MedDRA、WHO ART等)對不良事件進行編碼,並建立統一的嚴重不良事件(SAE)收集和評價的安全性數據庫。AE或SAE的報告應符合所在國家和地區相關要求。
    (十一)使用計算機化系統的,應對研究者和相關人員進行培訓,設立技術支持部門,明確聯系方式,如電話、電子郵箱、傳真等。系統的安全性、用戶管理、系統驗證、數據報告、導出、修訂、處理、保存、質控等要符合計算機化系統的要求,具有自動生成稽查蹤迹(Audit Trail)功能。
    (十二)申辦者或其委托的合同研究組織(CRO)應對各臨床試驗中心進行監查,監查報告應存檔,申辦者應定期審查監查工作的情況。申辦者或其委托的CRO應制定稽查計劃,並有統一的稽查報告模板和稽查結果報告系統。申辦者負責對擬委托的CRO等第三方組織進行系統的評估和稽查,對其工作質量負責。
    六、臨床試驗方案變更
    臨床試驗方案的修改,應經倫理委員會批准後方能實施。對有可能嚴重影響受試者安全、顯著改變臨床試驗的風險/受益比、大幅度增加我國受試者入組數量等情況,申辦者要向國家食品藥品監督管理總局提出補充申請,經批准後方可實施。
    與藥物臨床試驗登記及信息公示有關的臨床試驗方案變更,要及時在國家食品藥品監督管理總局藥物臨床試驗信息平台進行相關信息更新。
    七、注冊申報
    申辦者將國際多中心藥物臨床試驗數據用于支持在我國藥品注冊申請的,要按照ICH通用技術文件(ICH-CTD)的內容與格式要求,報送完成的國際多中心藥物臨床試驗的全球臨床試驗報告、統計分析報告和數據庫,以及相關的支持數據;同時還要進行亞組的研究結果總結和比較性分析。
    臨床試驗報告首先要對全球的整體臨床試驗數據進行總結和分析;其次要針對亞洲人群的有效性和安全性與非亞洲人群進行比較和趨勢性分析;還要針對我國人群的有效性和安全性數據與其他國家人群的相應數據進行比較和趨勢性分析。
    對提前終止或失敗的國際多中心藥物臨床試驗,申辦者要將臨床試驗研究結果摘要和原因等情況報告相關的藥品監管部門。
    八、現場核查
    藥品監管部門可基于風險以及審評的需要,對國際多中心藥物臨床試驗進行注冊現場核查,或進行有因核查等。核查可以針對申辦者、CRO、臨床試驗機構/研究者和倫理委員會等有關各方。
    開展現場核查,藥品監管部門通常提前通知申辦者實施現場核查的時間、地點等相關信息。申辦者應按要求及時提交相關資料,如需要,要提前調集相關資料。申辦者確有特殊原因須推遲現場核查的,要提出書面申請並說明理由。
    現場核查主要內容包括臨床試驗方案、原始記錄與總結報告的一致性等;臨床試驗實施是否規範、可靠、合規,是否符合倫理要求等。必要時,可對臨床試驗用藥品制備及運輸管理等情況進行核查,對臨床試驗用藥品進行抽查檢驗;針對所發現的問題進行所需的取證。
    現場核查可根據需要擴大核查範圍,對其他臨床試驗中心或有關方進行核查。要求申辦者提供進一步的說明資料,或進行更大範圍的稽查,以確定違規的嚴重程度。對嚴重違規的臨床試驗,其結果不予接受用作注冊申報資料,並通知相關國家和地區的藥品監管機構。
    我國藥品監管部門將加強與其他國家和地區藥品監管機構的溝通、交流與合作,提高監管效率。
    九、名詞解釋
    本指南中,下列用語的含義是:
    1.關鍵性臨床試驗(Pivotal Study):指用于支持藥品上市安全性和有效性評價的藥物臨床試驗,通常爲具有良好對照的隨機盲法Ⅲ期臨床試驗。
    2.獨立數據監察委員會(Independent Data Monitoring Committee, IDMC):由申辦者建立的,在臨床試驗過程中按計劃定期評估臨床試驗的進度、安全性數據以及關鍵的有效性評價終點,並向申辦者提出臨床試驗是否繼續、停止或修訂臨床試驗方案等建議。
    3.終點判定委員會(Endpoint Assessment or Adjudication Committee, EAC):由一組臨床專家組成的,按照標准的工作程序對臨床試驗的主要評價終點進行判定的委員會。無論臨床試驗是否采用盲法,在進行終點評定時,委員會專家均應對被評估的受試者保持盲態。
    4.通用技術文件(Common Technical Document, ICH-CTD):指ICH指導原則中綜合類技術要求M中的M4部分內容,包括CTD,CTD-Q(質量)、CTD-S(非臨床安全性)、CTD-E(臨床安全有效性)、和e-CTD(電子化通用技術文件)等5方面。與臨床安全有效性評價相關的技術文件要求包括模塊2(臨床試驗綜述和臨床試驗摘要)以及模塊5(臨床試驗報告)。
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